解码Paxlovid：没有神药，只有药神

事情大家已经知道了：新冠明星药 帕克洛韦德（Paxlovid），在2022年医保谈判中出局。作为全球首款获得FDA批准的新冠口服药，帕克洛韦德自诞生以来就从未离开媒体聚光灯，辉瑞也很乐观地预计，这款该药有望在2022年给辉瑞带来220亿美元营收[1]。

不过，你也许会好奇，这款药到底是如何研发出来的？很难造吗？高昂的售价背后，成本几何？还有哪些同类药值得期待？

在果壳硬科技2022年4月25日的推送 中，我们曾回答了这些问题，本次重发，我们将文中的数据、供应链、监管信息更新至2023年1月6日，与各位读者分享。

李拓、杨景诒 | 作者 李拓 | 编辑 果壳硬科技 | 策划

帕克洛韦德 （Paxlovid）的故事可能相当久远，让我们先从猫聊起。

治猫病的“路线问题”

猫传染性腹膜炎（猫传腹），由冠状病毒FIPV（feline infectious peritonitis virus）引发，一度是猫科动物的不治之症。本世纪初，人们开始研究使用一种代号GC376的药物来治疗该病。

GC376是一种3CL蛋白酶抑制剂（3CL pro），其作用原理是：通过抑制冠状病毒3CL蛋白酶（3C-like protease），从而抑制病毒蛋白的形成，最终使病毒合成和复制失败。

2018年，动保公司Anivive从堪萨斯州立大学动物学院的两名研究者张京玉（장경옥/Kyeong-Ok Chang）、金允贞（김윤정/Yunjeong Kim）手中买下专利，进行全球商业化开发。[3]

不过，GC376的商业化之路并不平坦。2015年的一项试验结果就表明，在注射了GC376之后，参与试验的20只猫仅有7只活了下来[4]；2020年一项研究表明，GC376还需要与阿莫地喹合用[5]。这意味着，GC376对猫传腹的实际治疗效果一般。

GS441是一种核酸类似物，其原理是抑制“RNA依赖RNA聚合酶”（RdRp），其代谢产物可以竞争性地令病毒RNA复制出错，进而终止病毒复制，简称RdRp抑制剂，治疗猫传腹的效果更好。[6][7]

爱猫心切的人类治疗猫传腹的两种药， 也代表了对抗冠状病毒的两条技术路线：一个是3CL蛋白抑制剂（GC376），另一个是核酸抑制剂，即RdRp抑制剂（GS441）。新冠疫情爆发后，人们也从这两条技术路线中获取灵感。

沿着RdRp抑制剂的路线，人们找到了GS441的药物前体GS5734，一种同样对猫传腹效果明显的分子，2020年，它被称为“瑞德西韦”（Remdesivir），广为人知；默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir，或译莫努匹韦）也是一种RdRp抑制剂。而实践证明，瑞德西韦和莫努匹拉韦的抗新冠效果都不甚出色。

沿着GC376代表的3CL抑制剂的路线，辉瑞最终发现了帕克洛韦德（Paxlovid）组合疗法。

一款明星新冠药的诞生

展开全文

帕克洛韦德的研发并非从零开始，而是辉瑞研究人员翻检故纸堆的结果。

其组合原理是：奈玛特韦可抑制新冠病毒蛋白的合成，但该药会被肝脏中一种名为CYP3A4的酶快速降解。这时就需要用利托那韦抑制CYP3A4的活性，进而将奈玛特韦的血药浓度维持在一定水平[14]，以保证一日两次的治疗效果。

2021年12月22日，帕克洛韦德成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药。

先来算一笔账：一盒帕克洛韦德为一疗程，为五天的口服量，包含五板药（每板供一天两次服用），每次150mg的两粒奈玛特韦和一粒100mg的利托那韦。也就是说，每一个疗程需服用1.5g奈玛特韦，1g利托那韦。因此美国政府2000万疗程的订单，共需30吨奈玛特韦。这只是成品规模，还不算全部步骤的原料。

一山放过一山拦，接下来，辉瑞要解决的问题是：如何大规模生产帕克洛韦德。

中国制造在哪里

30吨药多吗？

2020年7月，美国政府首次向辉瑞下单购买mRNA新冠疫苗，规模多达1亿剂[17]。相比之下，2000万疗程的口服药量看起来不很多。但对辉瑞而言，这显然不容易。

拿到第二笔订单之后，辉瑞对外表示，即使加速，首批1000万的订单也要在2022年6月才能交付，第二批1000万疗程交付时间则为9月[16]。在2022年摩根大通医药年会（JPM）期间，辉瑞CEO艾伯乐（Albert Bourla）披露了更详细的产能和交付进度：2022年第一季度可制造600万~700万疗程，到当年二季度末，帕克洛韦德的总产量将达到3000万疗程，年底达到1.2亿疗程。[18]

宇宙药厂辉瑞遇到了什么问题？

帕克洛韦德包含两种成分：奈玛特韦和利托那韦。果壳硬科技团队发现，从专利分布和当前市场行情来看， 利托那韦并不难造。

利托那韦最早由雅培（Abbott）的子公司雅培生命研发，1996年，FDA批准利托那韦注射液和胶囊用于治疗HIV感染[19]，2013年，雅培生命拆分独立成新公司艾伯维（Abbvie），后者继承了利托那韦的专利，生产利托那韦片“艾治威”。

新冠大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（即抗HIV组合药物“克力芝”）曾用于新冠治疗试验[20]，但效果有争议。到2020年10月，牛津大学、英国国家卫生研究所等机构在《柳叶刀》发布的论文称，通过随机对照、开放标签的平行的试验表明，克力芝对新冠患者并无特效。[21]

新冠大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（即抗HIV组合药物“克力芝”）曾用于新冠治疗试验[20]，但效果有争议。到2020年10月，牛津大学、英国国家卫生研究所等机构在《柳叶刀》发布的论文称，通过随机对照、开放标签的平行的试验表明，克力芝对新冠患者并无特效。[21]

利托那韦的专利已于2017年专利已到期[22]，国内外有不少公司做出了相关仿制药。中国国家药监局官网显示， 有三家国内药企分别生产利托那韦原料药（上海迪赛诺）、口服液（厦门万全万特）和片剂（江苏宣泰）。

信源丨国家药监局官网

公告信息显示，仅歌礼制药一家通过宣泰药业生产利托那韦，年产能就能达到5.3亿片[23]。宣泰药业的上游则来自森萱医药，后者设计产能达到230吨/年，供应链人士告诉果壳硬科技，利托那韦中间体市场的70%由森萱医药提供。尽管利托那韦的价格从2021年的400元/kg涨到了2022年底的11000元/kg，价格贵了，但供应并不成问题。

奈玛特韦则不同，对全球药企来说， 制造奈玛特韦是个全新的课题。

美联社报道援引辉瑞官方专家称， 生产帕克洛韦德（主要是奈玛特韦）像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，生产周期最初需要9个月，之后缩短至7个月。[24]

奈玛特韦遇到的困难并不只是生产步骤繁琐， 供应链同样令人挠头。《科学》专栏作者德克·劳（Derek Lowe）指出，这个生产链条可能会有不少问题：

不少生产步骤涉及Boc基团，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的产能并没有那么多，因为它的上一级原料是叔丁醇钠，后者需要用叔丁醇和金属钠合成。[25]

这就是包括美国在内的绝大多数国家遇到的上游供应链瓶颈： 没有足够多的金属钠。

生产金属钠需要大规模电解冶金产业。2020年，全球金属钠产能装置约16.05万吨。其中，中国装置产能为13.25万吨。仅中盐化工一家的金属钠产能就达到6.5万吨，占全球产能的40.5%。[26]

“基本上，如果你回溯任何一种药物的生产，直到最早的阶段，你几乎总是会找到一大堆离岸供应商。他们大多是中国人，不过也有一些印度人和其它国家。”德克·劳在其专栏文章中指出，“在美国不再具备这样的能力，因为让别人做这事儿要便宜得多。”[25]

因此，如果必须按辉瑞的公布的工艺路线图制造奈玛特韦，那么 中国必然成为奈玛特韦上游原料的核心产地。不过，上游原料可能在中国，但药物前体、中间体则不一定。供应链人士告诉果壳硬科技，奈玛特韦的原料主要基地是在欧洲。

那么，中国的原料和成品供应情况如何？

“神药”难造

辉瑞在《科学》杂志发布的论文显示，该公司在实验室合成了150g奈玛特韦，下图是论文给出的方法，至少需要8步——

图源丨《科学》[5]

根据上图步骤，关键原料包括以下几种：

可以发现， 若按辉瑞2022年1.2亿疗程的计划产能，仅中国的原料供应量就能满足六成以上的需求。少量供应缺口集中在关键原料SM1、SM2，以下分别讨论。

先来看SM1。民生证券研报指出，制造克级SM1的总收率为86%，高于制造公斤级的66%，但产业化难度更高，因此生产实践中仍需采用公斤级制造工艺。后者需要-120℃的工业级生产的低温和溴乙腈原料，因此生产难点在于超低温生产条件和氰化物原料的资质壁垒。[28]

不过，一位要求匿名的化工行业人士告诉果壳硬科技团队（ID：guokr233），在化工园区内，大型药企与本地政府通常关系良好。“对于新冠特效药这样的项目，本地更是会一路绿灯，环评、安评都不会有大问题。”因此如果需要，经济利益应能驱使国内供应商，完全补足现有缺口，进而满足T13产量。

再来看SM2。SM2的生产难度小于SM1，虽然目前直接供应量不足，但按奈玛特韦的今年总需求量，倒推SM2中间体卡隆酸酐的需求量约为454吨/年，该原料目前的供应量270吨/年，拟建产能则超过1000吨[27]。也就是说 ，SM2基本也不存在供应难题，只看在建生产线何时量产。

当然，以上反应产率、供应链需求量，只是相关研究机构按辉瑞官方文件做出的测算， 这些都是理想状况，实际生产工艺可能大有不同。

某高校化工专业研究人员告诉果壳硬科技团队，目前国内舆论都基于辉瑞2021年11月发表的论文，来推测和拼凑奈玛特韦的供应链，而 实际生产过程可能和辉瑞给出的流程有所差异，且并不排除辉瑞或已开发出更优工艺的可能性。

“科研论文给出的产率不可尽信。”前述匿名行业人士也指出，专利申请方真正使用的原料，可能隐藏在“包括但不限于××”之类语焉不详的描述句式中，因此 完全按照化工产业的专利说明书仿制产品，效果并不够好。“一般情况下，想要生产的产品，不会在专利、论文中给出实际的生产工艺。论文中的核磁、质谱等验证数据是真实的， 但是合成过程中的关键技巧（比如分段升温、加料顺序等）可能会被隐瞒，对于不以合成过程为重点的文献尤为如此。”文献通常会给出一种可以实现合成路线的条件，研发人员通过优化，一般都能达到更高的产率。

“ 在做药化时的工艺路线，和最终在工厂里生产的工艺路线，可能千差万别。”前述高校化工专业研究人员表示，化学药物从研发到生产，工艺会“滚动优化”，他告诉果壳硬科技团队，“ 最终目标是尽可能以便宜的价格，尽可能高的产率，尽可能短的步骤，实现大量可重复的合成。”

目前，国内不少公司已经在尝试优化奈玛特韦中间体的生产流程，国家知识产权局官网显示，多家中国公司的奈玛特韦优化工艺专利，都在申请公示期。

总之，无需怀疑中国生产奈玛特韦的实力，但非化工行业金融从业者通过公开资料讨论供应链，也只能点到为止，指导投资更应慎之又慎。

但是，供应充足原料，就能顺利生产，及时供应吗？

骨感的3CL

3CL蛋白酶抑制剂的故事始于猫咪，声名大噪于奈玛特韦。3CL抑制剂的道路上，挤满了摩拳擦掌的药企，让3CL新冠药物研发显得格外拥挤。

这里是果壳硬科技团队不完全统计的3CL新冠药的在研信息——

制表丨果壳硬科技团队，信源丨公开信息

国内先声药业、众生药业已开启Ⅲ期临床研究，这两款均与盐野义有共同优点：可以直接口服单药，无需利托那韦辅助。消息显示，先声药业的3CL新冠药即将于2023年2月获批。2023年，我们有望在中国市场看到至少4款3CL新冠药。

市场竞争山雨欲来。虽然辉瑞预计2022年全年将卖出220亿美元的帕克洛韦德，但业绩不一定是敲敲计算器就算数的。

辉瑞已在中国寻找代工厂下单，还与MPP签协议授权中低收入国家的36家药企进行仿制[30]，不过，仿制药面向的中低收入国家市场，不包括中国。

实际情况是——好运并不常伴辉瑞。

截至2023年1月6日，各国购买新冠口服药数量，信源丨杜克大学全球健康创新中心[32]

第一，太贵了。

再生元鸡尾酒抗体疗法REGEN-COV（casirivimab+imdevimab）定价2100美元/剂，默沙东的口服药莫诺拉韦（Molnupiravir）定价700美元/疗程，与这些昂贵的新冠药前辈们相比，辉瑞帕克洛韦德定价529美元/疗程（按美国政府第一批采购价），算是较“便宜”了[37]，但依然是普通人难以承受的价格，政府采购前也得掂量一下。

只要辉瑞还坚持高价，帕克洛韦德的销售数据就不会太好看。值得一提的是，药品专利池（MPP）执行董事查尔斯·戈尔（Charles Gore）估计， 帕克洛韦德的成本也不过20~25美元/疗程，未来可能下降至10美元/疗程。[38]

第二，服药要求有些特别。

在说明书中，辉瑞建议患者在确诊后 出现症状的五天内服用帕克洛韦德[39]，但NPR援引卫生专家指出，由于医生在开处方前，要考虑患者常用药是否与帕克洛韦德相互作用（例如，利托那韦会导致肝脏损伤[40]），这导致一些患者无法按要求及时服药。

即便患者符合服药标准，也可能因为预约不到医生拿不到处方，或者拿到处方而附近药店又没货，导致“用时没有，不用时闲置”的窘况。[41]

《自然》杂志在2023年1月的文章中援引医疗数据机构Airfinity的报告称，在英国，医生仅为约0.5%的新冠患者开了帕克洛韦德，而在美国，这一比例约为13%。[42]

第三，产能实在上不去。

截至2023年1月6日，各种新冠口服药、单抗药的销量，信源丨杜克大学全球健康创新中心[32]

虽然辉瑞已向多家中国CDMO公司派单，而MPP也授权36家公司进行仿制[31]，但2022年上半年，帕克洛韦德将主要销往富国（而且远不够卖）， 至于仿制药，根据“无国界医生”组织的估计，可能要到2023年才能面市。[43]

但这大概就是辉瑞的目的。

从产能爬坡，到价格，再到全球分配，帕克洛韦德又将重复疫苗的故事：科技只能眼睁睁看着全世界因经济实力、医疗资源、公司利益和认知水平的巨大差异，陷入又一轮不平等，无力改变。

终点未至

对深陷疫情泥潭的人类来说，帕克洛韦德带来了希望。但辉瑞新冠口服药的出现不是终点，我们依然需要通过切断传染途径（讲究卫生、社交隔离）、保护易感人群（打疫苗）、管理传染源（及时收治）的“传染病预防三环节”，备足弹药，综合抗疫。

唯有团结起来，回归常识，人类才能迎来真正的曙光。

来源：果壳硬科技（id：guokr233），作者李拓 杨景诒，原标题《解码新冠特效药Paxlovid：没有神药，只有药神》

References：

[2] FDA：FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19

[3] Veterinary researchers and Anivive license antiviral drug for fatal cat disease 2018-9-20

[4] Kim, Yunjeong; Shivanna, Vinay; Narayanan, Sanjeev; Prior, Allan M.; Weerasekara, Sahani; Hua, Duy H.; Kankanamalage, Anushka C. Galasiti; Groutas, William C.; Chang, Kyeong-Ok; Perlman, S. (2015). Broad-Spectrum Inhibitors against 3C-Like Proteases of Feline Coronaviruses and Feline Caliciviruses. Journal of Virology, 89(9), 4942–4950. doi:10.1128/jvi.03688-14

[12] Bethany Halford：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral. 2022-1-14

[13] An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19

[14] NIH：Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid) 2022-2-24

[15] Pfizer to Provide U.S. Government with 10 Million Treatment Courses of Investigational Oral Antiviral Candidate to Help Combat COVID-19

[16] Pfizer to Provide U.S. Government with an Additional 10 Million Treatment Courses of its Oral Therapy to Help Combat COVID-19

[17] Pfizer and BioNTech Announce an Agreement with U.S. Government for up to 600 Million Doses of mRNA-based Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2

[18] JPM 2022: Pfizer CEO eyes 50% boost to Paxlovid production—and capacity expansions, too

[19] FDA给雅培公司的批文：

[21] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(20)32013-4

[22] 国家知识产权局知识产权发展研究中心：洛匹那韦/利托那韦原研药企艾伯维公司抗病毒药物专利布局分析 2020.2.26

[25] Derek Lowe：Making Paxlovid

[27] 国泰君安证券2022春季策略研讨会：聚焦刚需下的比较优势

[28] 民生证券：MPP 新冠仿制药授权开启，上游有望加速放量

[30] Update: Ukrainian company Darnitsa signs sublicence agreement with MPP bringing to 36 the number of generic manufacturers to produce generic versions of Pfizer’s oral COVID-19 treatment

[31] Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death

[32] Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS

[33] HealthData：COVID-19 Public Therapeutic Locator

[37] Deena Beasley: Price of COVID treatments from Pfizer, Merck, GSK align with patient benefits -report /

[39] 辉瑞官方：医疗保健提供者情况说明书：PAXLOVID™ 的紧急使用授权

[43] MSF responds to Medicines Patent Pool deal with 35 manufacturers to produce COVID-19 treatment nirmatrelvir/ritonavir