中国科学家历时8年 人工合成抗病毒系统

研究团队用“后羿射日”的典故比拟ALICE系统的作用原理：装载有ALICE基因线路的底盘细胞比作后羿，不同类别的抗病毒功能蛋白比作其武器箭矢。后羿精准操控弓箭，击碎病毒

为了同一个研究课题，从硕士研究生到博士研究生，再到博士后三年级，持续努力了8年，她终于设计出首个人工合成的抗病毒系统，并成功进行了测试。

近日，相关论文在线发表在国际知名期刊《自然·通讯》上。王义丹是该论文的第一作者。上述抗病毒系统的名字ALICE（爱丽丝）与电影《生化危机》中的女主角同名。她说，该系统成功模拟了人体的抗病毒免疫系统。

既然人体本来就有抗病毒免疫系统，为什么还要人工合成一个？

该论文称，在面对病毒性疾病时，免疫系统受损病患的并发症和死亡风险更大。而且，开发广谱抗病毒药物是防范大流行病的重要措施。

上述论文的通讯作者是华东师范大学叶海峰研究员和杜克-新加坡国立大学医学院教授、美国微生物科学院院士、澳大利亚技术科学与工程院院士王林发。

ALICE系统可以被认为是新型广谱抗病毒的智能活体“药物”，或智能化机器人一样的人造免疫系统。它能够自动监测、感应，病毒来了，它能自动被激活，输出抗病毒蛋白，把病毒清除掉。它是“二合一”甚至“三合一”的加强版免疫系统，综合了人体细胞和细菌中的抗病毒“武器”；更重要的是，它是智能的闭环设计，有病毒时就启动清除，没病毒时就“沉默”。它含有病毒传感器、多重抗病毒输出模块等模块，可以灵活调整，迭代更新。

加强版、多重抗病毒系统：

闭环更智能

“病毒那么小，为什么危害那么大？”

上大学时，王义丹就对病毒学研究特别感兴趣。2014年，到华东师范大学攻读硕士研究生时，导师叶海峰得知她的研究兴趣后，开始建议、指导、支持她做人工合成抗病毒系统的课题。

在常规的对抗病毒过程中，人体免疫系统在发现病毒后，会产生干扰素等“武器”，抑制或清除病毒。但这样的过程需要数天甚至一两周才能完成。有时候远水解不了近渴。

此外，在临床治疗中，或防疫过程中，人们常常是先检测到病毒，再针对性地服用药物，或设计疫苗，存在一定的滞后性和局限性。

最新发表的ALICE系统，把发现病毒的“病毒传感器”和对抗病毒的多重“武器”整合在一起，一“检测”到病毒，就启动清除程序，反应时间缩短，在数小时内就开始响应。并且，该系统根据病毒的剂量进行响应，病毒多时，产生的抗病毒蛋白就多；病毒被清除后，系统“静默”。

叶海峰表示，这样的抗病毒系统是闭环的，自反馈和自调控，更加“自动、智能”。

水凝胶包裹的细胞移植实验显示，在小鼠体内，无论在病毒感染发生的前、中、后期，ALICE系统均能自动感知和抑制病毒。尤其值得注意的是，ALICE系统携带的中和抗体输出模块，可在病毒感染后的6小时自动输出，比人体适应性免疫系统产生中和抗体至少提早了一周。

展开全文

论文显示，ALICE系统含有多重抗病毒的功能模块：人源的抗病毒细胞因子干扰素IFN-α和IFN-β的基因、来自细菌的可降解病毒核酸的Cas9蛋白的基因，以及人源的分泌型中和抗体的基因。

该系统的“病毒传感器”是人体细胞中“天然”存在的接头蛋白STING蛋白。该蛋白在细胞中“遭遇”病毒核酸时，将信号传递到细胞信号网络中。

ALICE系统可以通过两种方式被递送到实验对象体内：一种是基因治疗方式，利用基因治疗载体进行递送；另一种是细胞治疗方式，将上述系统重编程在细胞中，再把细胞移植到实验对象体内。

由腺相关病毒（AAV）载体递送ALICE系统至疱疹性角膜炎（HSK）小鼠模型的眼角膜实验结果显示，实验小鼠角膜、三叉神经节以及大脑中的病毒载量得到抑制；并且面对病毒的迭代感染，也能发挥良好的抗病毒效果。

研究人员介绍，针对疱疹病毒HSV-1导致的疱疹性角膜炎，目前，临床上治疗HSV-1的常用方法是抗病毒药物，如阿昔洛韦（ACV）等核苷类似物，这类药物靶点单一，极易造成耐药毒株的出现。而ALICE系统的出现，提供了一种灵活、创新、模块化的抗病毒治疗新策略。

测试了13种病毒

包括新冠病毒

今年是王义丹在叶海峰研究员课题做博士后的第三年，即将出站。她告诉澎湃新闻，论文投稿过程可谓一波三折，长达2年时间，直到2022年12月9日论文才正式在线发表在《自然·通讯》期刊上。

叶海峰表示，该论文的核心贡献之一是理念上的突破。传统做病毒学研究，可能没想过用合成生物学的思想，把病毒的传感器与治疗输出模块集成，形成一个闭环的传感器系统，相当于一个人造的免疫传感系统。“这种思想，这种概念，我觉得是最创新的。”

王义丹介绍，论文中，他们一共测试了5种细胞系，还测试了登革热病毒（DENV-2）、乙肝病毒等13种病毒，其中包括新冠病毒（SARS-CoV-2）。

论文显示，新冠病毒也能激活ALICE系统。HEK-293T细胞实验结果显示，与对照组相比，转染了含中和抗体REGN10989和REGN10987的ALICE系统的细胞中，其新冠病毒的载量低了70.3%（±4.3%）。未来可以用最新发现的中和抗体来升级ALICE系统。

叶海峰表示，但上述关于新冠病毒的实验只是细胞实验，尚未进行临床试验。其临床应用，还需要进一步研究。“我们是有数据的，这个系统是能够识别新冠（病毒），新冠病毒是能够激活ALICE系统。”

他表示，在临床应用的概念设计中，以抗新冠为例，因为新冠病毒主要还是感染呼吸道，通过基因治疗的方法，把ALICE系统喷入鼻腔，从而进入其表皮细胞。当呼吸到新冠病毒时，鼻腔表皮细胞中的ALICE系统被激活，快速输出中和抗体，阻止新冠病毒后续的进一步感染。

在细胞里编程的人：“站在全人类的角度看待问题”

“他跟我说，你一定要站在全人类的角度看待问题。他这句话，一直都激励着我。”王义丹提及的这个人，就是著名病毒学家王林发。2018年，他回华东师范大学做讲座，并开始对王义丹关于ALICE系统的研究给予指导。

叶海峰说：“原本我们只想着用Cas9核酸酶把病毒的核酸降解掉，王林发老师就给我们一个建议，说你可以试试中和抗体，快速表达一个蛋白，直接中和也更好。逐渐地，思路就打开了。”

王义丹认为，ALICE系统目前最接近临床应用的，可能是针对HSV-1病毒导致的疱疹性角膜炎。如果把ALICE系统制成滴眼液，滴在眼角膜上，可以实现抗病毒的“潜伏”部署。

叶海峰表示，做出像细胞机器人一样的智能化活体药物，“这是我的目标。”最好是能够口服的，吃下去之后能够自动监测生理状态，当生理状态不好了，根据基因线路算法，细胞机器人能够输出药物。

他提到，除了临床应用，已经接到关于兽药研发方面的咨询，比如关于非洲猪瘟、禽流感等动物疾病。

他总结，核心要义是人工设计，通过设计，人工构建基因线路、基因开关、生物传感器，最终达成目标。

王义丹说：“可以这样理解，我们是在细胞里面做编程，在细胞里面去编辑各种元件，让它们程序化地来执行功能。”“在电脑上设计好，然后再把它们合成出来，在细胞里面进行测试。”

据澎湃新闻